Иммунопатогенез туберкулезной инфекции у больных СПИД
Человек постоянно встречается с огромным числом микроорганизмов, способных вызвать инфекции, ведущие к тяжелым патологическим процессам в отсутствие адекватного иммунного ответа. Поэтому от нормальной работы иммунной системы зависит исход постоянного взаимодействия с патогенами. Основные варианты развития противоинфекционного иммунного ответа зависят от вида патогена и связаны с одним из вариантов активации лимфоцитов с преимущественным участием клонов Т-лимфоцитов Тх1, Тх2 или Тх17, которые различаются по паттернам продуцируемых цитокинов. Поляризация иммунного ответа при встрече с конкретным патогеном определяет развитие инфекционного процесса и исход заболевания. Тип иммунного ответа с преимущественным развитием тканевого воспаления, гуморальных или клеточных реакций определяется, в первую очередь тем, как патоген взаимодействует с антиген-представляющими клетками и какие цитокины при этом синтезируются. Активация синтеза ИЛ-12 приводит к дифференцировке Тх1, активация синтеза ИЛ-4 - к дифференцировке Тх2, а ИЛ-23 - Тх17. Преимущественное развитие одного или другого типа клонов может быть связано с генетическими особенностями иммунного реагирования индивидуума.
Развитие клонов Тх1 под действием ИЛ-12 приводит к синтезу ИЛ-2, ИФН-g и ФНО, цитокинов, стимулирующих функции различных популяций лимфоцитов и макрофагов, участвующих в реакциях клеточного иммунитета. Эти цитокины участвуют в защите организма от инфекций, в основном, вызванных внутриклеточными микроорганизмами. ИЛ-12 является индуктором синтеза ИФН-g, активирующего макрофаги, которые приобретают микробицидные свойства за счет продукции активных форм кислорода и азота. ИФН-g - главный активатор функций макрофагов, стимулирующий завершенность фагоцитоза тех инфекционных агентов, которые используют фаголизосомы для своего размножения.
Развитие туберкулеза проходит по типу развития противоинфекционного иммунного ответа с преимущественной активацией Тх1. Иммунная система организма отвечает на внедрение микобактерий формированием защитной реакции, которая у большинства людей приводит к блокированию распространения и размножения микобактерий и делает невозможным развитие заболевания. При туберкулезе попадание в легкие микобактерий приводит к их захвату макрофагами и дендритными клетками, процессингу бактериальных антигенов и их представлению Т-лимфоцитам. Первым барьером на пути микобактерий, в основном попадающих в организм аэрогенным путем через легкие, служат легочные макрофаги. Роль макрофагов в иммунопатогенезе туберкулезной инфекции неоднозначна. С одной стороны, макрофаги выполняют функцию фагоцитоза и переваривания микобактерий с последующим представлением антигенов микобактерий Т-лимфоцитам. С другой стороны, макрофаги служат основным резервуаром патогена в тканях, так как особенностью микобактерий является способность инфицировать макрофаги и размножаться внутри них за счет блокирования естественного механизма нормального протекания фагоцитоза и внутриклеточного переваривания.
Макрофаги фагоцитируют микобактерии с участием маннозных рецепторов и рецепторов системы комплемента. Наряду со стандартным механизмом фагоцитоза и представления антигена происходит взаимодействие патоген-ассоциированных молекулярных структур микобактерий с Толл-подобными рецепторами клеток организма, приводящее к индукции синтеза цитокинов, относящихся к семействам ИЛ-1, ФНО и ИЛ-12. Среди них ИЛ-12 и ИЛ-18 служат основными медиаторами, направляющими дифференцировку наивных Т-лимфоцитов хелперов в направлении Тх1. Таким образом, встреча с конкретным антигеном определяет развитие специфических клонов Т-лимфоцитов и антигенную специфичность иммунного ответа, а синтез провоспалительных цитокинов антиген-представляющими клетками - дифференцировку в один из типов Тх, в данном примере, в Тх1. Дифференцированные Тх1 начинают синтезировать ИЛ-2, ИФНg и цитокины семейства ФНО, вследствие чего происходит активация макрофагов и лимфоцитов, их накопление в зоне проникновения микобактерий и формирование типичной мононуклеарной гранулемы.
Основным цитокином, абсолютно необходимым для правильного формирования противотуберкулезного иммунитета, является ИФН-g. Он синтезируется активированными антиген-специфическими лимфоцитами и служит для стимуляции функциональной активности тканевых макрофагов. Действие ИФН-g приводит к усилению переваривающей функции макрофагов и завершению процесса фагоцитоза, приводящему к гибели микобактерий. В местах размножения микобактерий образуются гранулемы, состоящие главным образом из макрофагов и лимфоцитов и ограничивающие распространение патогенов в ткани легкого. На этом у большинства людей туберкулезная инфекция заканчивается, оставляя очаги казеозного некроза с последующей кальцификацией, определяемой на рентгенограммах. К сожалению в других случаях легочные макрофаги, не получая достаточного активирующего сигнала от Т-лимфоцитов, оказываются не в состоянии переварить попавшие в них микобактерии, которые активно противодействуют завершению процесса фагоцитоза. Именно тогда микобактерии получают возможность размножаться, инфицируют соседние клетки, распространяются по ткани легкого с развитием более крупных очагов поражения, а затем путем диссеминации проникают и в другие органы. Это происходит в случае, когда иммунная система отвечает на инфекцию, но не в состоянии полностью ее контролировать. Хронический инфекционный процесс является свидетельством существования иммунного ответа, не способного справиться с патогеном и полностью элиминировать его из организма.
Причиной развития иммунодефицитного состояния может быть инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и развитие СПИД. Одним из наиболее ярких признаков ВИЧ-инфекции является снижение числа CD4 клеток в периферической крови, которое происходит не только при наступлении симптомов заболевания, но и в латентном периоде. Причины исчезновения СD4 клеток из периферической крови различны, среди них можно выделить прямое цитопатическое действие вируса, инфицирующего Т-клетки, и апоптоз, который может быть инициирован у CD4 и CD8 лимфоцитов при активации антигеном. ВИЧ-1 и -2 проявляют тропность к CD4 Т-лимфоцитам посредством связывания гликопротеина вирусной оболочки gp120 с CD4 молекулой, расположенной на поверхностной мембране Т-лимфоцитов хелперов и представляющей собой основной рецептор для входа вируса в клетку. ВИЧ поражает оба типа Т хелперов, прежде всего Тх1, продуцирующие ИФН-g, ИЛ-2 и ФНО и поддерживающие преимущественно противовирусный клеточный иммунитет. В Тх1 вирус встраивается в геном рядом с регуляторными последовательностями гена ИЛ-2, подавляя продукцию ИЛ-2, являющегося Т-клеточным ростовым фактором. Т-лимфоциты при ВИЧ-инфекции снижают пролиферацию, образование клонов, реактивность в смешанной культуре лимфоцитов. Все перечисленные дефекты объясняются тем, что Т-лимфоциты утрачивают способность продуцировать Т-клеточный ростовой фактор - ИЛ-2. ИЛ-2 влияет также на дифференцировку Т-клеток в различные функциональные субпопуляции - CD4 и CD8 и активность естественных киллеров. Дефицит ИЛ-2 нарастает с прогрессией заболевания. Снижение продукции ИЛ-2 ассоциируется со снижением числа СD4 лимфоцитов, их хелперной активности, способности реагировать на повторное введение антигена, реакции в смешанной культуре лимфоцитов и пролиферации в ответ на ФГА. Следовательно ВИЧ главным образом подавляет функции Тх первого типа, что приводит помимо нарушений синтеза ИЛ-2 также к снижению продукции и биологического действия других цитокинов, прежде всего ИФН гамма - одного из ключевых активаторов клеточного иммунитета. Изменения в продукции цитокинов сопровождаются необратимыми изменениями в иммунной системе при ВИЧ-инфекции и приводят к тяжелому иммунодефициту и клинической картине СПИД. Инфицирование микобактериями на фоне ВИЧ приводит к особо тяжелому течению туберкулеза.
Кроме того в иммунопатогенезе туберкулеза могут играть важную роль и первичные дефекты в иммунной системе. В последние годы описано уже несколько типов наследственных генетических дефектов в цепи взаимодействия ИЛ-12 - ИФН гамма, затрагивающих сами цитокины и их рецепторы [Casanova, Abel, 2002]. Полученные клинические данные указывают на решающее значение нарушения функционирования этих цитокинов в регуляции противотуберкулезного иммунитета. При СПИДе в результате формирования приобретенного иммунодефицита за счет снижения функциональной активности Тх первого типа также происходит существенное падение уровня синтеза ИЛ-2 и ИФН гамма (см. выше). В обоих случаях наследственных нарушений в генах цитокинов либо приобретенного имммунодефицита туберкулезная инфекция протекает особенно тяжело, так как оказываются подавленными основные механизмы противотуберкулезного иммунитета. Это происходит, несмотря на мощную химиотерапию, лишний раз подтверждая, что без адекватной работы иммунной системы одна лишь противотуберкулезная химиотерапия не в состоянии дать желаемый клинический результат. Следовательно, иммунотерапия должна быть одной из обязательных составляющих современной комбинированной противотуберкулезной терапии. Приведенные выше данные со всей очевидностью указывают на протективную роль активации Тх1 в контроле туберкулезной инфекции. Отсюда вытекает вывод, что стимуляция клонов Тх1, а также обеспечение целенаправленного переключения иммунного ответа на преимущественную активацию синтеза цитокинов Тх1 является обоснованным и перспективным направлением иммунотерапии туберкулеза, в особенности на фоне ВИЧ инфекции.